St.Margrethen ist seit langer Zeit eine Verkehrsdrehscheibe am Übergang vom Bodensee ins Rheintal. Das wirkte sich positiv auf die Ansiedlung von Industrie und Handelsbetrieben aus.
Schon im Jahr 353 tauchte der Ort St.Margrethen (damals: Ad Rhenum) in einer römischen Heereskarte auf, und zwar als Durchgangsort einer Strasse von Arbon (Arbor felix) nach Chur (Curia) Richtung Po-Ebene.
Die neuzeitliche Entwicklung begann 1858 mit der Eröffnung der Rheintaler Eisenbahnlinie. 1872 folgte mit der Vorarlbergbahn die internationale Anbindung nach Bregenz und Richtung Süddeutschland. Der Grenzbahnhof mit seinem Zollfreilager entwickelte sich zum Güterumschlagplatz. Aus dem einst von Land- und Forstwirtschaft geprägten Ort wurde in der ersten Hälfte des 20. Jahrhunderts ein Industriezentrum. Betriebe aus der Holz- und Textilverarbeitung sowie der Lackfabrikation siedelten sich an. Die Eröffnung der Autobahn Anfang der 1960er-Jahre machte St.Margrethen für Transport- und Logistikunternehmen zusätzlich interessant. Der grösste Arbeitgeber am Ort ist das Produktionswerk von Stadler Rail.
Die Gemeinde zählt heute rund 6500 Einwohnerinnen und Einwohner und hat eine Fläche von 6,9 km2. Anziehungskraft haben der Rheinpark als grösstes Einkaufszentrum der Region sowie das Mineralheilbad, dessen Ursprung bis ins Jahr 1680 zurückgeht.
